COVID19 und die neue Immunthrombose

Neuere Erkenntnisse aus dem August kommen von Forschenden der Universität Erlangen – Nürnberg: Nicht nur die klassischen Blutgerinnungsstörungen, bei denen Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren Thrombosen auslösen können, sind für die Unterbrechung der Blutzirkulation verantwortlich. Auch bestimmte Immunzellen können bei COVID-19-Erkrankten überreagieren und den lebenswichtigen Austausch zwischen Blut und Organen verhindern. Diese Immunzellen, die neutrophilen Granulozyten, sind eine Hauptform der weißen Blutkörperchen und bekämpfen Krankheitserreger und Entzündungen auf verschiedene Weise direkt vor Ort. Bei COVID-19 werden die neutrophilen Granulozyten verstärkt aktiviert, weil Sars-CoV-2 Entzündungen in den Blutgefäßen verursachen kann. Ballen sich die Immunzellen zusammen und werfen auch in kleinsten Blutgefäßen ein Netz aus, das aus Fibrinfäden besteht, nimmt die Krankheit einen schweren Verlauf.

Was normalerweise eine gute Strategie der Wundheilung ist, hat bei COVID-19 dramatische Auswirkungen. Die Überaktivierung mit  verstärkter Netzbildung in den Blutgefäßen verhindert den überlebenswichtigen Gas- und Nährstoffaustausch. Organe, oder Teile von ihnen, werden nicht mehr versorgt und können absterben. In diesem Fall spricht man auch von einer Immun-Thrombose.

Was bedeutet das? Gibt es eine neue Risikogruppe? Und was genau bedeutet das für Menschen, die zu Thrombose neigen? Diese Fragen und noch mehr beantwortet Dr. med. Ulrich Pachmann aus Bayreuth, Experte für Immunhämatologie und Transfusionsmedizin.

Was ist der Unterschied zwischen einer Thrombose und einer Embolie?

Beide Vorfälle bezeichnen den Verschluss eines Blutgefäßes, unterscheiden sich aber grundlegend aus medizinischer Sicht. Bei einer Thrombose verstopft ein Blutgerinnsel (Thrombus) eine Vene, meistens die tiefen Bein- oder Beckenvenen. Blutplättchen und Fibrinfasern, die ständig kleinste Reparaturen in unseren Gefäßen durchführen, verklumpen und lagern sich an der Gefäßinnenseite an. Sie bilden einen sogenannten Thrombus, der die Gefäße verengt und den Blutdurchfluss verringert.

Die Lungenembolie ist die gefürchtetste Komplikation von Thrombosen. Sie ehtsteht, wenn ein Thrombus von der Gefäßwand abgelöst und mit dem Blutstrom bis in die Lungen weitergetragen wird (ab jetzt Embolus genannt). Auch in anderen Organen können Embolien entstehen, sich zusätzlich auch noch Fette und Luftblasen anlagern und das Gerinnsel vergrößern, so dass es schließlich Blutgefäße blockiert. Ein Embolus verursacht schwere klinische Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Auch Organe wie die Lunge können direkt betroffen sein. Die Lungenembolie kann im schlimmsten Fall zum Tod führen.

Was ist der Unterschied zwischen einer ‚normalen‘ Thrombose und der ‚neuen‘ Immun-Thrombose?

Die ‚normale‘ Thrombose entsteht durch eine Blutgerinnungsstörung meistens in den tiefen Beinen- und Beckenvenen. Die Thrombose ist damit so lange lokal begrenzt, bis sich ein Thrombus ablöst, vom Blutkreislauf mitgenommen wird und es im schlimmsten Fall an einem anderen Ort zu einer Embolie kommen kann.

Sars-CoV-2 kann bei schwer Erkrankten entzündliche Prozesse an der Innenwand von Blutgefäßen – eine sogenannte Endotheliitis – verursachen und dadurch in die Blutgerinnung eingreifen. Immunzellen wie die neutrophilen Granulozyten, werden massenhaft angelockt, um das entzündete Gewebe schnell abzubauen. Dabei kommt es zu Thrombenbildungen und zu Störungen der Mikrozirkulation selbst in den allerkleinsten Gefäßen. Das kann überall im Körper und auch gleichzeitig geschehen.

Die Folgen sind Durchblutungsstörungen im betroffenen Gewebe und damit Unterversorgung von Organen mit Sauerstoff und Nährstoffen. Autopsien an Corona-Verstorbenen haben gezeigt, dass eine Endotheliitis mehrere Organe zugleich betreffen kann.

Ist eine gefährlicher als die andere?

Ja, denn die Immun-Thrombosen, die durch eine Gefäßentzündung entstehen, können an vielen Stellen gleichzeitig auftreten und bis zum multiplen Organversagen führen. Fest steht, dass Patienten, die schwer an COVID-19 erkranken, oft an Vorerkrankungen von Herz und Lunge leiden und schon deshalb ein erhöhtes Thromboserisiko haben. Ärzte und Ärztinnen sollten unbedingt darauf achten, die Vermehrung des Virus in seiner vermehrungsreichsten Phase mit einem Virostatikum zu stoppen und gleichzeitig das Gefäßsystem zu schützen und zu stabilisieren.

Wie kommt es vom Virenbefall in der Lunge zu einer Endotheliitis in den anderen Organen und Geweben?

Das Virus gelangt über die Atemluft in die Nasen- und Rachenschleimhäute. Dort dringt es in die Zellen ein und startet seinen Vermehrungsprozess. Wenn die Wirtszelle in der Schleimhaut aufplatzt und neue Viren entlässt, gelangen diese tiefer in die Atemwege und dringen wieder in Wirtszellen ein.Die Schleimhäute unserer Atemwege sind sehr dünn, weshalb die Viren relativ einfach von dort auch in die Blutgefäße gelangen können.

An der Gefäßinnenwand docken sie mit ihren Spikes an bestimmte Rezeptoren an und dringen in die innere Gefäßschicht ein, wo sie sich wieder und wieder vermehren. Beim Aufplatzen der Gefäßzellen wird vom Immunsystem eine Entzündungsreaktion eingeleitet, um den Körper zu signalisieren, dass Gefahr droht.

Was genau ist eine Endothellitis?

Eine Endotheliitis ist eine Entzündungder Gefäßwand. Die Innenwände der Blutgefäße werden vom Endothel ausgekleidet. Bei einer Entzündung schwellen die Endothelzellen an, platzen schließlich auf und sterben ab. Das Immunsystem wird alarmiert. Hunderttausende von Immunzellen arbeiten mit voller Kraft, um die Erreger zu vernichten und drängen sich ins geschädigte Gewebe, um es zu reparieren und aufzuräumen.

Dabei entstehen Blutgerinnsel verschiedener Größe, auch in den kleinsten Gefäßen der Lunge. Zusätzlich bewirkt die Anschwellung des Endothels eine Verringerung des Durchmessers der Blutgefäße, so dass weniger Blut hindurchfließen kann. Die Blutgefäße sind also verengt und verstopft, das Blut kann nicht normal fließen und seine Versorgungsaufgaben verrichten. Der Sauerstoffgehalt nimmt stark ab, die Embolie-Gefahr in Herz, Lunge und Gehirn ist erhöht und ein qualvoller Tod kann die Folge sein.

Ist das Virus auch im Blut nachzuweisen?

Viren suchen sich Wirtszellen um sich zu vermehren. Dafür müssen sie schnell sein. Der Malariaerreger zum Beispiel verweilt nur 20 Sekunden im Blut, weshalb es für das Immunsystem äußerst schwierig ist, überhaupt zu reagieren.

Das Sars-CoV-2-Virus wird in der Regel nicht im Blut nachgewiesen, allerdings sind Rückstände seiner Spikes in verschiedenen Regionen des Körpers gefunden worden. Es kann sich also über das Endothel im Blutgefäßsystem im gesamten Körper verbreiten.

Gibt es eine Immunität auf Sars-CoV-2 über das immunologische Gedächtnis?

Ja, Gedächtniszellen werden gebildet. Die Antikörper, die am längsten im Immunsystem verbleiben, sind die IgGs, die bis zu einem Jahr im Körper patrouillieren können. Danach sind die Gedächtniszellen gefordert. Bei einer erneuten Infektion muss eine Immunantwort durch sie erst aktiviert werden, was ein paar Tage dauern kann. Es ist möglich, dass sich leichte Symptome zeigen, aber ein schwerer Verlauf aufgrund einer Zweitinfektion ist nicht typisch. Dass sich ehemals an COVID-19-Erkrankte wieder mit Sars-CoV-2 infizieren und schwer erkranken, ist vorgekommen, aber äußerst selten.

Ihr Labor in Bayreuth testet Rachenabstriche bei Patienten auf Virus-RNA und das Blut auf Antikörper.

Wie sind Sie ausgelastet?

Ca. 200 Leute kommen täglich direkt in unser Labor in Bayreuth an der Lohengrin Therme und lassen Rachenabstriche machen. Alle Abstriche werden noch am selben Tag bearbeitet und die Ergebnisse nach ca. 24 Stunden an die entsprechenden Stellen und Personen weitergeleitet. Dazu bearbeiten wir noch 150 – 200 Einsendungen pro Tag von Krankenhäusern und Arztpraxen. Wir suchen derzeit noch MFAs (Medizinische Fachangestellte), die uns in unserem international akkreditierten Fachlabor unterstützen.

Was halten Sie von Schnelltests?

Schnelltests sind gut und wichtig, allerdings bringen sie nur Nutzen, wenn die Sensitivität hoch genug ist. Wir haben gerade einen Schnelltest , der seit Anfang Oktober in manchen Arztpraxen eingesetzt wird, auf seine Sensitivität im Vergleich zu den PCR-Tests untersucht. Bei einzelnen Patienten, die gleichzeitig untersucht wurden, zeigte der Schnelltest nur bei den hoch PCR-positiven Patienten Ergebnisse und war damit um  ein Vielfaches weniger sensitiv. Deshalb führen wir den Schnelltest bisher nicht durch.

Wir können also den Menschen, die getestet werden müssen, die Wartezeit von 24 Stunden nicht ersparen, aber wir liefern schnellstmöglich aussagekräftige Ergebnisse. Mir ist hier vor Ort in Bayreuth wichtig, dass Infektionsketten schnell identifiziert werden können.

Mit diesen neuen Erkenntnissen: wer ist durch Corona jetzt besonders gefährdet, der sich möglicherweise vorher nicht zur Risikogruppe gezählt hat?

Gefährdet sind grundsätzlich alle Personen, die unter Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden. Auch Raucher zählen dazu, sowie Menschen im höheren Alter.

Bei ihnen allen ist die Funktion des Endothels bereits eingeschränkt. Dann gibt es die Gruppe, die nicht weiß, dass sie einem höheren Risiko ausgesetzt ist. Das sind diejenigen, die familiär vorbelastet sind und vererbliche, also genetisch bedingte Thrombose-Risikaktoren besitzen.

Erworbene Ursachen können ähnlich stark wirken, zum Beispielnicht zu vergessen sind die Krebspatientinnen und -patienten. Sie haben aufgrund ihrer Erkrankung und der häufig aggressiven Therapien ein 4 -7-fach erhöhtes Thromboserisiko und müssen besonders geschützt werden. Gerade in dieser Pandemie-Situation ist es von Vorteil, wenn man sein persönliches Risiko kennt. Das kann man zum Beispiel mit dem thrombotrac-Verfahren ermitteln lassen.

Kann ich vorab testen lassen, wie hoch mein Risiko ist, bei COVID-19 unter einem schweren Krankheitsverlauf zu leiden?

Wer sein Thromboserisiko kennt, kann im Prinzip effizienter behandelt werden und hat bessere Chancen, einen schweren Verlauf abzumildern. Die Thromboseprofil unterscheidet nach Geschlecht, Alter, familiären Vorbelastungen, chronischen Krankheiten, allgemeinem Gesundheitszustand und Lebensstil.

Für jedes Jahr lässt sich so immer wieder aus einer Blutprobe, einem Fragenkatalog und einer einmaligen genetischen Untersuchungen die aktuelle Risikoabschätzung errechnen. Der KI-Algorithmus von Thrombotrac errechnet aus über 30 wichtigen Faktoren eine ziemlich genaue Prognose. Der Patient und die behandelnden Ärzte und Ärztinnen sehen damit auf einen Blick die wichtigsten Risiken, um in der Routine oder im Notfall die angemessene Therapie zu finden.

Kann mir die Hausarztpraxis helfen, oder muss ich zu einem Spezialisten?

Jeder Hausarzt berät über Thromboserisiken, aber nicht unbedingt anhand der ausführlichen Laborparameter wie wir es hier in Bayreuth tun. Interessierte können sich gerne von unserer Website den Fragenkatalog herunterladen und mit in die Hausarztpraxis nehmen. Das Blut kann ebenso bequem von dort zur Untersuchung hierher eingeschickt werden. Bei bekannten Risiken übernimmt die Krankenkasse die Kosten der Gesamtuntersuchung.

Sind Patienten, die Blutverdünner nehmen besser vor einem schweren Verlauf geschützt?

Ja und nein, denn nehmen Patienten und Patientinnen Blutverdünner, liegt bereits eine Vorerkrankung vor, die ein erhöhtes Risiko schwer an COVID-19 zu erkranken mit sich bringt. Seit Juni werden bei der COVID-19-Behandlung auch Blutverdünner eingesetzt. Am besten dafür geeignet ist ein Heparin-Präparat, weil es blutverdünnend und zugleich entzündungshemmend wirkt. Bei Marcumar-Patienten sollte vorher gut abgewogen werden, ob sie zusätzlich mit Heparin behandelt werden sollen, weil die Blutungsgefahr teilweise sehr deutlich ansteigt.

Sie habenThrombotrac entwickelt. Stichwort Künstliche Intelligenz. Wie funktioniert die Methode?

Zuerst wird ein ausführliches Anamnesegespräch anhand unseres Fragebogens geführt. Anschließend bestimmt unser Labor die für einen ausreichenden Datensatz fehlenden Messwerte. Das tatsächliche Thromboserisiko ergibt sich aus etwa 35 Risikofaktoren deren Stärke und deren Wechselwirkungen untereinander. Um eine gute Interpolierbarkeit zu erreichen, verwenden wir für die mathematische Formulierung nur wissenschaftlich bewiesene Werte. Dank klarer Zahlen sitzen Patient und Arzt Seite an Seite und beraten gemeinsam das Verhalten mit der bestmöglichen Gesamtsicherheit.

Für wen ist thrombotrac geeignet?

Grundsätzlich ist thrombotrac für jeden geeignet. Für junge Frauen spielt die kluge Auswahl geeigneter hormoneller Behandlungen (Pille) eine entscheidende Rolle. Während einer Schwangerschaft steigt das Thromboserisiko um das 20- bis 50-fache, und die Frage lautet , ob und ggfs ab welcher Woche Heparin mehr Sicherheit als Risiko bringt. Bei den jungen Männern macht die Thrombosegefahr einen Sprung wenn sie den Fußballplatz mit dem Schreibtisch tauschen. Und immer richtig ist es, sich bei seinen Eltern nach den Herzinfarkten, Schlaganfällen, Lungenembolien oder Thrombosen in der nahen Verwandtschaft zu erkundigen.

Waren oder sind Verwandte ersten Grades einmal an einer Thrombose erkrankt, steigt das Risiko auf das Achtfache. Neben der familiären Veranlagung spielen weitere Risikofaktoren wie Alter, Krankheiten, Rauchen, Bewegungsmangel, Ernährung eine wichtige Rolle.

Sie forschen auch im onkologischen Bereich und haben zusammen mit Professor Katharina Pachmann, mit der Sie verheiratet sind, den Bluttest maintrac^® entwickelt, der zur Unterstützung von Krebstherapien eingesetzt wird. Damit beobachten Sie das Verhalten von lebenden zirkulierenden Tumorzellen, so dass die Patienten schon direkt während der laufenden Behandlung Ergebnisse darüber erhalten, ob die angewandte Therapie wirksam ist, ob eine Metastasierung droht und wie aggressiv die Zellen sind.

Sind Krebspatienten und -patientinnen besonders durch Thrombosen gefährdet?

Ja, Tumor-assoziierte Thrombosen sind die häufigsten Komplikationen bei Krebs, und die Lungenembolie ist eine der führenden Todesursachen bei Krebserkrankten.

Mehrere Faktoren erhöhen das Risiko: Schon die im Blut zirkulierenden Tumorzellen selbst lösen Gerinnselbildung aus. Und bei verlangsamtem Blutfluss sind auch der Nährstoff- und Sauerstofftransport verlangsamt, wodurch auch schon kleinere Gerinnsel eine größere Gefahr bedeuten.

Einige Wirkstoffe der Chemotherapie greifen zudem die Gefäßwände und ihre Funktion an. Auch Bestrahlungen und Operationen führen immer zu Schäden im Gewebe und damit zu Gefäßverletzungen. Der Tumor selbst kann Gerinnungsprozesse in Gang setzen und in die Gefäßwand hineinwachsen. Das Thrombose-Risiko ist um das Vier- bis Siebenfache erhöht abhängig von der Tumorart, dem Stadium und der Behandlung.

Das sollten alle behandelnden Ärzte eines Patienten unbedingt beachten und das Risiko gut kalkulieren. Leider fehlen noch spezifische Studien für die Behandlung von Thrombosen bei Tumorpatienten. Eine Infektion mit Sars-CoV-2 ist für diese Patienten natürlich besonders dramatisch.

Zur Person:

Dr. med. Ulrich Pachmann: DFG-Stipendiat am Karolinska Nobelinstitut in Stockholm, biophysikalische Promotion, Innere Medizin und Hämatologie LMU München. Als Facharzt für Transfusionsmedizin Leitung des Transfusionsmedizinischen Zentrums Bayreuth (TZB) mit international akkreditiertem Fachlabor Dr. Pachmann und onkologischer  Forschungs- und Entwicklungseinrichtung. Fachbezogene Patente und Schutzrechte.

Thrombotrac

Das KI- System Thrombotrac quantifiziert das aktuelle Thrombose-Risiko und die möglichen Verbesserungen durch Bewegung, Kompressionstherapie und Medikamente. Hierzu werden 35 entscheidende Thrombose-Risikofaktoren stets Literatur-aktuell einbezogen. So finden Patient und Arzt gemeinsam die beste Gesamtsicherheit und das hierfür einzusetzende Verhalten. Ein Thromboserisiko-Ausweis kann ausgestellt werden.

maintrac^® & stemtrac^®

Mit maintrac^® und stemtrac^®, so die Erfahrung aus 15 Jahren wissenschaftlicher Analyse der im Blut zirkulierenden lebenden Tumorzellen, erfährt man extrem frühzeitig, ob ein Rückfall droht. Das patentierte Verfahren umfasst Zählung und Charakterisierung dieser Zellen, die Bestimmung  deren Empfindlichkeit gegenüber verschiedensten Medikamenten vor, während und nach der  Therapie.

(Mit Dr. Pachmann sprach Anne Wesche, LifeSciences-PR)